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血管紧张素转化酶2

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血管紧张素转化酶2
已知的结构
PDB直系同源搜索：PDBe RCSB
标识符
代号ACE2
扩展标识OMIM：300335；MGI：1917258；HomoloGene：41448；GeneCards：ACE2；OMA：ACE2 - orthologs
EC编号3.4.17.23
直系同源
物種人類小鼠
Entrez
59272
70008
Ensembl
ENSG00000130234
ENSMUSG00000015405
UniProt
Q9BYF1
Q8R0I0
mRNA序列
NM_021804
​NM_001371415
NM_001130513
​NM_027286
蛋白序列
NP_068576
​NP_001358344
NP_001123985
​NP_081562
基因位置Chr X：15.56 – 15.6 MbChr X：162.92 – 162.97 Mb
PubMed查询[3][4]
维基数据
檢視/編輯人類檢視/編輯小鼠

血管紧张素转化酶2（英語：Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2；人類的ACE2常被稱為hACE2[5]），在人類基因組中由X染色體上的基因編碼，是一種表現於肺、動脈、心臟、腎臟與腸道等組織細胞表面的膜蛋白，為血管紧张素转化酶（ACE）的一個旁系同源體。

ACE2的主要功能為切割多肽，其多肽酶結構域位於細胞膜外側，一般在細胞膜上作用，可被脫落酶（英语：sheddase）切割後脫離細胞、自組織間移除。ACE2可分別將血管紧张素I和血管紧张素II轉化为血管收縮素(1-9)和血管收縮素(1-7)（英语：Angiotensin (1-7)）[6][7]，因而在心血管組織中有抗氧化與抗發炎等功能，在肺臟中可避免肺組織的損傷，在骨骼肌中或许能抑制肌肉纖維化。ACE2的表現可緩解許多心血管疾病的症狀，其表現量的下降則與這些疾病相關，有研究嘗試開發體外合成的人重組ACE2（rhACE2）為這些疾病的一種藥物。除切割多肽外，ACE2還有若干和多肽酶無關的功能。

ACE2还被SARS-CoV、SARS-CoV-2（屬乙型冠狀病毒）和人類冠狀病毒NL63（屬甲型冠狀病毒）等冠狀病毒用作感染細胞的受体[8]，這些病毒刺突蛋白的受体结合域[9]（RBD，receptor binding domain）可結合ACE2，進而使病毒進入細胞內。三種病毒的RBD均與ACE2的相同區域結合，但NL63病毒的RBD結構和另兩者差異較大，與ACE2的結合應為趨同演化的結果，且結合力較另外兩種病毒弱。SARS相關病毒也並非皆以ACE2為感染細胞的受體，SARS-CoV-2支系的共祖可能具有和ACE2結合的能力，此支系的病毒又與SARS-CoV支系的病毒發生重組，使部分SARS-CoV相關病毒也獲得此能力。

結構

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血管紧张素转化酶2（ACE2）最早於2000年自cDNA基因庫中發現，為血管紧张素转化酶（ACE）第一個被發現的旁系同源體[6]，ACE2的基因位於人類基因組中的X染色體，包括18個外顯子，編碼的蛋白由805個胺基酸組成，與ACE的胺基酸序列相似度為42%[10]。ACE2是一個帶有鋅離子的金屬蛋白，屬單次跨膜蛋白（英语：Bitopic protein）（第一型膜蛋白），其N端結構域為一M2多肽酶，位於細胞膜外側，可再細分為I與II兩個子結構域（由一個α螺旋相連）[11]；C端則與TMEM27（烏克蘭語：TMEM27）[註 1]同源，包括疏水的跨膜結構域和一個胺基酸轉運體（英语：Amino acid transporter）結構域，位於細胞內[12]。

ACE2因有跨膜區域而造成其結構測定的困難，過去僅知其N端多肽酶的結構，直到2020年科學家才用低溫電子顯微鏡測出了與另一蛋白B0AT1（英语：Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT1）[註 2]結合狀態的完整ACE2結構，發現兩個ACE2和兩個B0AT1組成一複合體，複合體中兩個ACE2有交互作用，B0AT1間則無交互作用，僅與鄰近的ACE2作用，因此研究人員推測細胞膜上的ACE2也可能會形成二聚體[13][14]。

切割機理

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ACE2的活性位點有一個鋅離子（位於多肽酶的子結構域I），和ACE2的兩個組胺酸、一個麩胺酸與一個水分子錯合，切割多肽時，錯合的水分子作為一親核基，進攻多肽的羰基，形成四面體形的中間產物，並將質子轉移到麩胺酸上，此時組胺酸上的氫離子轉移到要被切除的胺基酸之胺基上，隨後肽鍵斷裂，此胺基酸作為離去基從中間產物脫離，並從麩胺酸處獲得氫離子[11]。

表現組織

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人體幾乎所有器官組織都有表現血管紧张素转化酶（ACE），而血管紧张素转化酶2（ACE2）則表現於II型肺泡細胞、小腸腸上皮細胞（英语：enterocyte）、血管內皮細胞、棕色脂肪組織[15]、血管平滑肌細胞、腎臟上皮細胞、睪丸組織與胎盤組織等[16][17]，腦部許多神經元與膠細胞可能也有表現ACE2[10][18]。多數組織中ACE2的轉錄都是由一個較接近其基因的啟動子起始，但肺臟中ACE2基因的轉錄多起始於一個較遠的啟動子，兩啟動子轉錄出的mRNA5端序列稍有不同[19][20]。

功能

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切割多肽

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血管紧张素转化酶2
标识符
酶学委员会编号（EC编号）3.4.17.23
数据库
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血管紧张素转化酶2主要的功能是與血管紧张素转化酶（ACE）拮抗，ACE可將無活性的血管收縮素Ⅰ切割成血管收縮素II，後者可促進抗利尿激素與醛固酮的分泌，以及刺激血管平滑肌收縮，使血壓上升；ACE2則分解血管收縮素Ⅰ和血管收縮素II以抑制其作用，將其C端的胺基酸移除，分別將前者轉化成血管收縮素(1-9)，將後者轉化成血管收縮素(1-7)（英语：Angiotensin (1-7)）[註 3]，其中切割血管收縮素II比切割血管收縮素I的能力高出許多，切割的產物中，血管收縮素(1-9)的功能不明，血管收縮素(1-7)則可刺激一氧化氮合成、抑制MAPK/ERK途徑（英语：MAPK/ERK pathway）與TGFβ途徑（英语：TGF beta signaling pathway）、以及抑制活性氧物質的生成，因此在心血管組織中有抗氧化與抗發炎等功能[10][13]。許多研究結果顯示ACE2表現量的下降與數種心血管疾病相關[22]。

肺泡細胞表現的ACE2有保護肺組織的功能。血管收縮素II可促進肺泡細胞凋亡與肺纖維化[23]，因此ACE2將其分解可保護肺免於損傷[24]，加上血管收縮素(1-7)可與MAS1（英语：MAS1）受體結合，啟動下游反應以抑制血管收縮素II的作用[24][25]。

在骨骼肌中，血管收縮素II與血管收縮素(1-7)均有重要功能。血管收縮素II透過多種途徑降低肌肉蛋白質的合成，包括抑制Akt－mTOR（英语：mTOR）途徑、促進肌萎缩素1（英语：FBXO32）與肌环指蛋白1（英语：TRIM63）的合成、生成活性氧物質而活化胱天蛋白酶途徑使細胞凋亡等，肌肉蛋白合成與分解的失衡會造成肌肉萎縮與肌纖維化等症狀[26][27]，因此將血管收縮素II被轉化成血管收縮素(1-7)可停止其作用，且後者還可與MAS1受體結合，活化另一條反應途徑而抑制肌纖維化[13][28]。相較之下ACE2在骨骼肌的直接影響還有待更多研究闡明，有初步研究結果顯示在萎縮的肌肉組織中，ACE2可能可降低纖維化[13][29]。

在大腦中，ACE2切割血管收縮素II可能可抑制神經發炎，具神經保護（英语：Neuroprotection）的功能[30][31]。

除了切割血管收縮素II外，ACE2還可切割強啡肽A（英语：Dynorphin A）、apelin-13（英语：apelin-13）[32]、apelin-36、去精胺酸緩激肽（des-Arg(9) bradykinin）、β-酪啡肽（英语：casomorphin）、β澱粉樣蛋白[33]等其他多肽[20][34][16]。

其他

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除了切割多肽外，ACE2還有些與其蛋白酶活性無關的功能。有研究顯示ACE2可與整合素結合，有助於細胞黏附[13][35]。此外ACE2還參與了B0AT1（英语：Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT1）的膜囊泡運輸過程，為其伴護蛋白，與B0AT1形成一複合體，協助將其轉運至細胞膜上[14]。在小腸上皮細胞的膜上，ACE2會與B0AT1結合形成異源二聚體，穩定其結構以促進小腸吸收氨基酸[16][36]。

移除

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ACE2的跨膜結構域可被ADAM17（英语：ADAM17）脱落酶（英语：sheddase）切割，將其胞外部分釋放到血液中，進而從組織間移除[37][38]，此過程受到許多調控，例如有一種鈣調蛋白可與ACE2結合以抑制ADAM17的切割[39]，血管收縮素II也可促進ADAM17的活性，把會將其分解的ACE2移除[40]，另外許多病理狀況、發炎反應也可促進ADAM17對ACE2的切割。脫落酶的切割會造成心血管組織中ACE2的流失、血液中ACE2（即sACE2）的濃度升高，因此後者可當作心臟衰竭、心房顫動、動脈粥樣硬化、慢性腎臟病、心肌梗塞、中風與糖尿病等多種疾病的生物標記[13][41][42]。

冠狀病毒受體

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SARS-CoV-2以ACE2為受體感染細胞

血管紧张素转化酶2被許多冠狀病毒用來當作感染細胞的受體，包括造成普通感冒的人類冠狀病毒NL63（屬甲型冠狀病毒）[43]、與MERS-CoV關係接近的祖魯棕蝠冠狀病毒（NeoCoV）[44]、造成SARS的SARS-CoV[45][46]和造成COVID-19的SARS-CoV-2（屬乙型冠狀病毒）[47]等，這些病毒刺突蛋白S1結構域中的受體結合結構域（receptor binding domain；RBD）和ACE2胞外的區域結合後，刺突蛋白可能被細胞表面的跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）切割，促使病毒外膜和宿主細胞膜融合而讓病毒進入細胞質[48]；此外SARS-CoV與SARS-CoV-2[49]還可能在不被TMPRSS2切割的情況下，與ACE2受體一起藉由內吞作用進入細胞，隨後其刺突蛋白在溶體中被組織蛋白酶切割後，再從溶體進入細胞質中[50][51][52]。ACE2的表現量與SARS-CoV-2的感染力皆由鼻腔到下呼吸道逐漸遞減，鼻腔可能是此病毒主要複製增殖的部位[16][53]。SARS-CoV-2感染可以多種途徑（調控基因表現、活化ADAM17脱落酶等）導致細胞膜上的ACE2表現量下降，造成腎素-血管收縮素系統失衡[30][54][55]，且可能與COVID-19重症的症狀有關[16]。

SARS-CoV與SARS-CoV-2的RBD結構相似，胺基酸序列相似度為72%，SARS-CoV的RBD和ACE2結合時，與其直接接觸的胺基酸共有16個，其中8個位點在SARS-CoV-2中為對應相同胺基酸[56]。SARS-CoV-2的RBD與ACE2結合最為重要的位點為白胺酸455、苯丙胺酸486、麩醯胺酸493、絲胺酸494、天門冬醯胺501與酪氨酸505[57]，與ACE2的結合力高於SARS-CoV[58]。SARS-CoV-2後續的變異株（Alpha、Beta、Gamma、Theta（英语：SARS-CoV-2 Theta variant））因RBD序列發生出現N501Y突變而強化與ACE2的結合力；Omicron變異株的RBD發生了更多突變位點，其中有些增強、有些則減弱與ACE2的結合力[59]；後來出現的Omicron亞型XBB.1.5變異株進一步發生S486P突變，增強與ACE2的結合力，可能是XBB.1.5取代其他Omicron亞型而成為主要流行毒株的原因之一[16][60]。人類冠狀病毒NL63之RBD則與前兩者的結構差異較大，卻能和ACE2的同一區域結合，為趨同演化的結果，但NL63和ACE2的結合力較弱，可能是其感染症狀較輕微的原因之一[56]。

而SARS相關病毒亦非皆以ACE2為感染細胞的受體，SARSr-CoV中，使用ACE2為受體的病毒株包含SARS-CoV支系的果子狸SARS冠狀病毒、WIV1、SHC014、WIV16、LYRa11、Rs4874、Rs7327等（以上病毒的RBD序列可再分成兩支），以及SARS-CoV-2支系的RaTG13和穿山甲冠狀病毒，上述以ACE2為受體的蝙蝠病毒皆是在中國雲南省發現；SARS-CoV支系的YNLF_31C、YNLF_34C、BtKY72、BM48-31、16BO133、HKU3、Rm1和Rf1等，以及SARS-CoV-2支系的RmYN02之RBD則應無法與ACE2結合，而是使用其他蛋白作為感染的受體，這些病毒株的RBD大多具有兩段序列缺失，可能因此影響和ACE2結合的能力[註 4][61]。SARSr-CoV中，與ACE2的結合能力應為多次起源，有學者提出SARS-CoV-2支系病毒的共祖可能可和ACE2結合（RmYN02則是後來才喪失了此能力），後來某個SARS-CoV-2支系的病毒曾和SARS-CoV支系的病毒發生重組，造成部分SARS-CoV支系的病毒也獲得了和ACE2結合的能力[61]。

應用

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由於ACE2的表現可緩解許多心血管疾病的症狀，已有研究嘗試將體外合成的ACE2（人重組ACE2；rhACE2）用於治療急性呼吸窘迫症候群（ARDS）[62]、肺動脈高壓（PAH）[63]與COVID-19重症等疾病[64][65][66]，且因ACE2為SARS-CoV-2使用的受體，人重組ACE2還可能用作誘餌受體，使病毒無法結合細胞表面的ACE2而阻斷其感染[16]。另外也有研究試圖尋找能提升ACE2切割效率的小分子藥物[67]，已知有三氮脒（英语：Diminazene）等化合物可能促進ACE2活性，但目前尚無以ACE2為標的的藥物被批准使用[30]。

小鼠模型實驗顯示針對ACE2的單株抗體或單域抗體可阻止SARS-CoV-2與ACE2結合，因而抑制其感染[68][69][70]。

演化

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早期的脊索動物已具有ACE2，海鞘（尾索動物）與文昌魚（頭索動物）皆尚無血管紧张素等肾素-血管紧张素系统的多數蛋白，但已具有ACE與ACE2[71]。脊椎動物（魚類、兩生類、爬行類、鳥類與哺乳類）皆具有ACE2，且其結構的保守度很高[56]。此外有些細菌（如柑橘潰瘍病菌（英语：Xanthomonas citri））具有和ACE同源的蛋白，體外實驗結果顯示其具有將血管紧张素I切割成血管紧张素II的能力[72]，以各生物中的ACE與ACE2序列製作的系統發生樹顯示細菌ACE與海鞘、文昌魚的ACE2關係較為接近，可能是由海鞘的ACE2經水平基因轉移至細菌基因組中[71]。

有研究分析哺乳類的ACE2序列，發現有4%的位點（皆位於具有酵素活性的結構域）正發生定向選擇[73]。

註腳

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  1. ^ 又稱collectrin
  2. ^ 即SLC6A19
  3. ^ ACE2將血管收縮素ⅠI切割為血管收縮素(1-7)，是控制組織間血管收縮素濃度的主要蛋白，但還有另一種蛋白中性肽鏈內切酶（英语：Neprilysin）可直接將血管收縮素Ⅰ切割為血管收縮素(1-7)[13][21]。
  4. ^ BtKY72、BM48-31等基群的SARSr-CoV病毒株則不具有這兩段序列缺失，但因此區序列和SARS-CoV、SARS-CoV-2的差異較大，仍應無法和ACE2結合[61]。

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外部連結

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