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AlphaFold

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AlphaFold
AlphaFold为RNA聚合酶目标T1044所预测的结构在神经网络各层的变化[1]
AlphaFold为RNA聚合酶目标T1044所预测的结构在神经网络各层的变化[1]
开发者Google DeepMind
同构实验室（AlphaFold 3）
首次发布2018年（AlphaFold 1）
当前版本AlphaFold 3（2024年5月8日）
原始码库github.com/google-deepmind/alphafold
类型人工智慧模型
蛋白质结构预测
许可协议Apache 2.0（AlphaFold 2）
原始码可用、非商业（AlphaFold 3）
网站alphafold.ebi.ac.uk
人工智慧系列内容
主要目标
实现方式
人工智慧哲学
历史
人工智慧的应用
主题与列表

AlphaFold（中译名：阿尔法折叠[2][3]）是Alphabet旗下Google子公司DeepMind所开发的人工智慧软件，运用深度学习技术进行蛋白质结构预测（即从氨基酸序列推算蛋白质的三维结构）[4][5]。

AlphaFold已发展出三个主要版本。AlphaFold 1于2018年12月在第13届蛋白质结构预测关键评估（CASP）竞赛中排名总体第一。2020年的AlphaFold 2在CASP14竞赛中达到与X光晶体学等实验方法相当的准确度，被誉为在一项困扰学界达50年的难题上获取重大突破[6][7]；其成绩被同侪形容为“惊人”与“变革性”[8][9]，不过也有研究者强调AlphaFold解决的是结构“预测”问题，并未阐明蛋白质折叠的机制[10][11]。2024年发表的AlphaFold 3进一步能预测蛋白质与DNA、RNA、配体及离子所形成之复合物的结构[12][13]。

2021年7月，AlphaFold 2的方法论文于《自然》发表，并同时公开原始码软件与可搜索的物种蛋白质组数据库[14][15]。此后建立的AlphaFold蛋白质结构数据库扩展至涵盖逾2亿个蛋白质的预测结构，成为结构生物学的重要资源，该论文亦跻身近年被引用次数最高的科学文献之列[16]。

杰米斯·哈萨比斯与约翰·江珀因AlphaFold在“蛋白质结构预测”上的成就，于2024年与戴维·贝克共同获得诺贝尔化学奖，贝克的另一半奖项则表彰其在计算蛋白质设计上的贡献；哈萨比斯与江珀先前亦于2023年获颁生命科学突破奖与拉斯克基础医学研究奖[17][18][19]。

背景

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参见：蛋白质结构预测
由氨基酸组成的链称为多肽，会折叠形成蛋白质

蛋白质是构成生命的基本分子，参与催化、运输、信号传递与免疫等几乎所有细胞活动。每一种蛋白质都由氨基酸以肽键相连成一条线性的一级结构，这条链会自发折叠成特定的三维结构。蛋白质的功能几乎完全取决于这个三维形状，因此欲理解一种蛋白质如何运作，或设计能与之结合的药物，往往必须先知道其结构[20]。

随着测序技术的进步，获取蛋白质的氨基酸序列变得愈来愈容易且廉价，如今已知的蛋白质序列超过2亿条，测定其三维结构却困难得多。1960年代的实验显示，变性后的蛋白质仅凭自身序列便能重新折回原本的结构，这意味着序列已蕴含决定结构的全部资讯，即安芬森法则（英语：Anfinsen's dogma）。既然如此，仅从序列以计算方式推得结构理论上应属可行，这一构想遂成为结构生物学数十年来追寻的目标[21]。

然而在AlphaFold出现之前，获取结构几乎只能仰赖实验。蛋白质结构主要透过X光晶体学测定，另有低温电子显微镜与核磁共振（NMR）等方法，这些技术虽然精确，却昂贵、费时，且并非所有蛋白质都能结晶或适用[20]。截至2020年，过去60年间这类实验方法只累积出约17万种蛋白质的结构，相对于已知的逾2亿种蛋白质仍只占极小比例，两者间的巨大落差正是计算预测亟欲填补的缺口[7]。

从串行计算结构之所以困难，可由利文索尔佯谬说明：一条氨基酸链可采取的构型数目极其庞大，若以随机方式逐一穷举以寻得能量最低的天然结构，所需时间将远超过已知宇宙的年龄，然而真实的蛋白质却能在数毫秒内完成折叠。这说明蛋白质折叠遵循某种尚未被完全参透的规律，也使得单纯以物理硬算的方法难以奏效[20][21]。

多年来，研究者发展出两大类计算方法。当一个蛋白质与某个已知结构的蛋白质序列相似时，可藉分子演化上的亲缘关系，以同源建模（英语：Homology modeling）或穿线法（英语：Threading (protein sequence)）套用既有模板来推测其结构，准确度在理想情况下可接近实验水准；但对于找不到合适模板的蛋白质，就只能仰赖蛋白质从头结构预测（英语：De novo protein structure prediction），难度大增，过去仅能处理小而简单的蛋白质[22]。2010年代的一项关键进展，是利用日益庞大的序列数据库，从彼此共演化的氨基酸对推断出在空间中相邻的残基，借此建立蛋白质接触图（英语：Protein contact map）以约束折叠，这也成为AlphaFold早期版本的基础[22][23]。

衡量这些方法优劣的公认平台，是1994年发起、每两年举办一次的CASP盲测竞赛，参赛者须在实验结构公开前预测目标蛋白质的结构。长年下来进展缓慢，截至2016年，对最困难、无现成模板可用的目标而言，最佳预测在全局距离测试（英语：Global distance test）（GDT，满分100）上也仅能达到约40分[7]。直到AlphaFold于2018年首度以人工智慧深度学习技术参赛，这一长期停滞的局面才被打破[20]。

算法

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DeepMind以蛋白质数据库中逾17万个蛋白质结构训练该程序，该数据库是公开的蛋白质序列与结构存储库。程序运用一种注意力网络，这是一种让人工智慧识别大型问题中各个部分、再将其组合以得出整体解答的深度学习技术[5]。整体训练在100至200个图形处理器的算力上进行，费时数周[5][24]；训练完成后，程序对单一蛋白质的推论通常仅需数分钟至数小时，视序列长度与多序列比对深度而定[25]。其训练资料中最大的来源之一，是一个自建、涵盖约6,600万个蛋白质家族的庞大数据库（称为Big Fantastic Database，BFD），以多序列比对与隐马可夫模型形式收录来自参考资料库、总体基因体与总体转录体的约22亿条蛋白质序列[14]。

AlphaFold 1（2018）

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AlphaFold 1（2018）建立于2010年代多个团队的研究之上。这些研究着眼于当时已可从许多不同生物获取的大型相关蛋白质序列数据库（多数尚未知晓其三维结构），试图找出不同残基间看似相关的变化，即使这些残基在主链上并不相邻。此类相关性显示残基虽在序列上相距甚远，物理位置却可能彼此接近，据此可估算出一张接触图。AlphaFold 1在2018年前研究的基础上加以扩展，改为估算残基间距离的几率分布，实际上将接触图转换为距离图，并采用比以往更先进的学习方法来进行推论[23][26]。除了在2018年CASP竞赛中对蛋白质序列进行运算外，其代码并未公开。

在技术层面，托里西（Mirko Torrisi）等人于2020年的一篇综述中，将AlphaFold 1的方法概括如下：其核心是一个距离图预测器，以极深的残差神经网络实现，运用220个残差模块处理64×64×128的表示，模型共有约2,100万个参数；网络结合一维与二维输入，包括多序列比对所得的演化特征与共演化特征，除了以精细距离直方图形式输出的距离图外，还会预测每个残基的二面角，并据此建立初步的三维结构预测[22]。

AlphaFold 2（2020）

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AlphaFold 2的性能、实验与架构[14]
AlphaFold 2的架构细节[14]

据DeepMind团队表示，2020年版本的AlphaFold 2与2018年赢得CASP13的原始版本有显著差异[27][28]。

AlphaFold 1采用多个独立训练的模块产生一个引导势能，再与基于物理的能量势能结合。AlphaFold 2则以一套彼此相连的子网取而代之，构成单一、可微分、以模式识别为基础的端对端模型，并以集成方式进行训练[28][29]: 10 。在神经网络的预测收敛之后，最终还会执行一道修饰步骤，将以最小能量的AMBER力场施加局部物理约束，此步骤仅对预测结构做轻微调整[30]。

2020年系统的核心是一个称为“Evoformer”的模块，由48个区块堆栈而成，以Transformer式的注意力机制运作。它同时维护两种资讯表示：一为源自多序列比对、描述不同物种同源序列的“MSA表示”，一为描述蛋白质中每对氨基酸残基之间关系的“配对表示”[14][29]: 10 。模块内部的注意力层会以情境相关、由训练资料学得的方式，将相关资料汇聚并滤除无关资料，此即“注意力机制”。这两种表示在区块中反复交换、彼此精修：精修后的配对资讯用于更新MSA资讯，改良后的MSA资讯又回头更新配对资讯[29]: 10 。Evoformer对配对表示施加的核心运算是“三角乘法更新”（triangle multiplicative update）与“三角自注意力”（triangle self-attention）：每一对残基的关系都须与经由第三个残基的两条边保持一致，等于把类似三角不等式的几何一致性写入网络，被认为是AlphaFold 2高准确度的关键之一[14]。此外，整个网络的输出还会多次反馈作为输入重新运算，此即AlphaFold 2的“回收”（recycling）机制，借此逐步改善预测[14]。训练上，AlphaFold 2还采用“自我蒸馏”（self-distillation），先以蛋白质数据库的实验结构训练出初版网络，再用它预测大量未知结构的序列，筛出高信赖的预测作为额外训练标签重新训练，借此扩展训练资料并提升准确度[14]。

Evoformer精修后的输出接着送入最终的结构预测模块，该模块采用一种在三维空间旋转与平移下保持等变的几何注意力，称为“不变点注意力”（Invariant Point Attention，IPA），据以直接输出每个残基的空间坐标，并自身再行迭代[29]: 12–19 [14]。在DeepMind所举的一个例子中，结构预测模块于首次迭代即为目标蛋白质求得正确的拓扑，GDT_TS分数为78，但存在大量（90%）立体化学违规，即不合物理的键角或键长。随着后续迭代，违规数量逐步下降，至第三次迭代时GDT_TS已接近90，至第八次迭代时违规数量趋近于零[29]: 12–20 。

最初的训练资料仅限于单一多肽链，但2021年10月的更新版本AlphaFold-Multimer将蛋白质复合物纳入训练资料。DeepMind表示，这项更新在准确预测蛋白质与蛋白质交互作用上的成功率约为70%[31]。

AlphaFold 3（2024）

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AlphaFold 3于2024年5月8日发表，由Google DeepMind与同构实验室共同开发，两者皆为Alphabet的子公司。AlphaFold 3不再局限于蛋白质，还能预测蛋白质与DNA、RNA、转译后修饰及部分配体与离子所形成之复合物的结构[32][12]。

作为单一的统一模型，AlphaFold 3能一次处理过去需多种专门工具才能涵盖的分子种类：小分子配体以SMILES化学式输入，蛋白质与核酸可带有磷酸化、糖基化等共价修饰，并可纳入金属与非金属离子[13]。相较于AlphaFold 2，AlphaFold 3大幅简化了对多序列比对的处理：MSA仅经少数区块嵌入，主要计算随即转移到配对表示。不过其对MSA深度的依赖程度仍与AlphaFold-Multimer相近，对于MSA较浅的蛋白质，准确度依然会下降[13]。

AlphaFold 3引入名为“Pairformer”的深度学习架构，其灵感源自Transformer，被认为与AlphaFold 2所用的“Evoformer”相似但更为简化[13]。Pairformer模块的初步预测交由一个扩散模型生成最终结构，取代了AlphaFold 2的结构模块；该扩散模型从随机噪声出发，在Pairformer输出的引导下反复去噪，逐步生成分子结构的三维原子坐标[12][13]。不过这种生成式扩散模型会在本质无序区产生“幻觉”，亦即生成貌似合理但虚假的结构秩序；为抑制此现象，AlphaFold 3的开发者采用“交叉蒸馏”（cross-distillation），将AlphaFold-Multimer对无序区呈延伸长环的预测掺入训练资料[13]。有独立研究以DisProt数据库的72个蛋白质评估后指出，AlphaFold 3对内在无序蛋白约有三分之一的残基预测与实验上的无序注释不符，其中部分属将无序区误判为有序（或相反）的幻觉，且其pLDDT信赖度与该等注释未必一致[33]。

在多项基准测试上，AlphaFold 3的表现优于既有的专门方法。在PoseBusters蛋白质与配体对接基准上，即使不提供任何蛋白质结构资讯（盲对接），其准确度仍显著高于传统对接程序AutoDock Vina与RoseTTAFold All-Atom[13]。在蛋白质与核酸复合物上，其接口准确度高于RoseTTAFold2NA；在抗体与抗原的交互作用上，相较AlphaFold-Multimer亦有明显改善，但须生成大量预测种子才能发挥最佳性能。至于共价修饰，单一残基糖基化的成功率约为46%[13]。

不过AlphaFold 3也带有生成式模型特有的问题：除了无序区的幻觉外，其输出有时不符合手性（在PoseBusters基准上约有4.4%违反手性），或在同源体等情况下出现原子碰撞，须于排序阶段施加惩罚来缓解；此外模型仅输出单一静态结构，即使给定多个随机种子也无法逼近蛋白质在溶液中的动态构型系集[13]。

DeepMind建立了AlphaFold伺服器，为非商业研究提供AlphaFold 3的免费使用管道[34]。截至2025年5月，AlphaFold 3的研究论文已被直接引用逾9,000次[35]。

竞赛

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CASP13

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2018年12月，DeepMind的AlphaFold以参赛队名“A7D”在第13届蛋白质结构预测技术评估（CASP）中排名总体第一，这是DeepMind首度跨足结构生物学领域[36][37]。

对于竞赛主办方评定为最困难、无现有模板结构（英语：Threading (protein sequence)）可从序列部分相似之蛋白质获取的目标，该程序尤其成功。在此类目标中，AlphaFold为43个蛋白质目标中的25个给出最佳预测[37][38]，在CASP的全局距离测试（GDT）中获取58.9的中位数分数，领先于排名第二、第三队伍的52.5与52.4，后两者同样运用深度学习估算接触距离[39][40][41]。就所有目标整体而言，AlphaFold 1获取68.5的GDT分数[42]。

2020年1月，AlphaFold 1的实现与示范代码在GitHub上以开放原始码发布[20][43]。不过如该网站的“读我”文件所述，此代码无法用于预测任意蛋白质序列的结构，只能用于CASP13资料集，因其特征生成代码与DeepMind内部基础设施及外部工具紧密耦合而无法开源。因此所发布的代码并不适合一般用途，DeepMind当时亦未公开可供普遍使用的完整代码，此一情况要到AlphaFold 2发表后才改变。

CASP14

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2020年11月，DeepMind的新版本AlphaFold 2赢得CASP14[24]，在97个目标中对其中88个做出最佳预测[8]。

以竞赛偏好的全局距离测试（GDT）准确度衡量，该程序获取92.4的中位数分数（满分100），意即其半数以上的预测在原子位置的正确程度高于92.4%，这一准确度被认为与X光晶体学等实验技术相当[27][9][42]。相较之下，2018年的AlphaFold 1仅在两个预测中达到此准确度[8]。2020年竞赛中有88%的预测GDT_TS分数超过80，而在最困难的一组目标上，AlphaFold 2获取87的中位数分数[8]。

以蛋白质骨架主链α碳原子位置的均方根偏差（英语：Root-mean-square deviation of atomic positions）（RMSD）衡量，AlphaFold 2有88%的预测RMSD小于4Å，76%优于3Å，46%的α碳RMSD准确度优于2Å，其预测的RMSD中位数为2.1Å[8]。为进一步验证AlphaFold 2，竞赛主办方接洽了四个处理特别困难、且始终无法测定结构的实验团队；在全部四例中，AlphaFold 2所产生的三维模型皆准确到足以透过分子置换（英语：Molecular replacement）测定这些蛋白质的结构，其中包括一个实验者已研究十年的小型膜蛋白目标T1100[7]。

在AlphaFold 2预测最不成功的三个结构中，其中两个由NMR测定，AlphaFold主要以X光晶体学资料训练，对此类结构表现较差；另一个则是由52个相同结构域构成的异常多结构域复合物。对于所有单一结构域的目标，除了一个极大的蛋白质与两个NMR结构外，AlphaFold 2的GDT_TS分数皆超过80。CASP主办方在赛后发布的新闻稿中表示，这项成就使结构预测跨越了一道长期难以突破的门槛，并可能为医学研究带来变革[44]。

CASP15

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2022年DeepMind并未亲自参加CASP15，但多数参赛者都以AlphaFold或集成AlphaFold的工具参赛，使单体蛋白质结构预测的竞争空间大幅缩小。竞赛的焦点因而转向AlphaFold尚未完全掌握的更困难前沿，例如蛋白质复合物、RNA与配体交互作用等，各方也开始查找下一个重大突破[45]。

CASP16

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在2024年举行的CASP16中，单域蛋白质的折叠预测被评估为已几近解决，所有评估单元中没有任何目标的折叠遭到错误预测。AlphaFold 2与AlphaFold 3仍居主导地位，以AlphaFold 3、或AlphaFold 2与3并用的表现优于单用AlphaFold 2，其中AlphaFold 3在信赖度估计上尤为出色，不过整体相对CASP15的进步已趋于细微[46]。评估者同时指出，尽管单域折叠已近乎解决，仍有若干难题尚存，包括截断序列的建模、不规则二级结构的预测，以及对多个候选模型优劣进行排序的能力不足[46]。

原始码

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在科学界的要求下，DeepMind于2022年公开了数个AlphaFold版本（不含AlphaFold 3）的原始码[47][48]。AlphaFold 3于2024年5月发表时，情况一度引发争议：其《自然》论文仅附伪代码而未提供可执行代码，连审稿人在审查期间也多次请求却无法获取代码，研究界因而批评其揭露程度不足以验证论文主张或供大规模使用；《自然》则表示接受以伪代码供审稿人审查[49]。在科学界的要求下，AlphaFold 3的推论代码于2024年11月以Apache 2.0授权开源（允许商业用途），但其模型权重并未一并公开，须另行向Google DeepMind申请获取，且受限于禁止特定用途的非商业使用条款[50]。

外界另发表了若干AlphaFold的复制品，多采宽松授权。针对AlphaFold 3的复制品包括字节跳动的Protenix（Apache 2.0授权）、AlQuraishi实验室的OpenFold-3（MIT授权）以及Boltz-1／2（MIT授权）[51][52]。

较旧版本也有复制品，但随着AlphaFold 1与2原始码开源而重要性降低。仍具参考价值的是那些修改了AlphaFold架构的模型，无论开源与否。就AlphaFold 2而言，一个著名例子是Meta的ESMFold，它以蛋白质语言模型的潜在空间取代多序列比对[53]。此外亦有辅助AlphaFold的开源工具，一个广受引用的例子是ColabFold，它以MMseqs2[54]取代HHblits来加速序列搜索，使AlphaFold流程能在Google Colab上快速执行[25]。

AlphaFold蛋白质结构数据库

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AlphaFold蛋白质结构数据库
内容
获取的数据类型蛋白质结构预测
有机体（生物）全部UniProt蛋白质组
相关资讯
研究中心EMBL-EBI
主要参考文献（引用）[14]
访问
网站https://www.alphafold.ebi.ac.uk/
下载网址yes
工具
网络yes
其它资讯
许可CC-BY 4.0
管理政策automatic

AlphaFold蛋白质结构数据库（AFDB）是AlphaFold与欧洲生物资讯研究所（EMBL-EBI）的合作项目，于2021年7月22日启动。启动时，数据库包含由AlphaFold预测、几乎涵盖人类及20种模式生物完整UniProt蛋白质组的模型，合计超过36.5万种蛋白质；数据库不含残基少于16个或多于2,700个的蛋白质，但人类的此类蛋白质可于整批文件中获取[55][56]。AlphaFold早期的目标是将数据库扩展至涵盖逾1亿种蛋白质的UniRef90集合大部分；截至2022年5月15日，数据库已含992,316笔预测[57]。

2021年7月，UniProt-KB与InterPro（英语：InterPro）随之更新，会在有预测可用时一并显示AlphaFold的结果[58][59]。

2022年7月28日，团队将约2亿种、来自100万个物种的蛋白质结构上传至数据库，几乎涵盖地球上每一种已知蛋白质[60]。截至2024年，此数字为2.14亿，其中2,600万为序列完全相同的重复项，但重复项之间的预测结构可能有显著差异[61]。截至2025年，AFDB以AlphaFold 2进行预测，所产生的结构皆为单体，但可透过3D-Beacons API链接到其他数据库提供的多体结构，并集成了提供快速结构搜索的Foldseek，以及运用AlphaFold预测错义突变后果的AlphaMissense[62]。2025年底，AFDB进一步改版，重新设计入口接口并加入交互式三维查看器，首度纳入Swiss-Prot剪接异构体、公开各结构所用的多序列比对资料，集成来自域百科全书的逾3.6亿笔结构域注解，并将资料重新同步至UniProt 2025_03版本[63]。

AFDB派生出多个数据库。AlphaFill会在适当之处为AlphaFold模型补上辅因子，方法是在蛋白质数据库中搜索相似结构，再将辅因子移植至类似位置[64]。TmAlphaFold将AlphaFold模型对接至生物膜，功能类似OPM对蛋白质数据库结构所做的处理；AFTM则运用AlphaFold模型识别人类蛋白质中的跨膜区域，功能类似PDBTM对蛋白质数据库结构所做者[65]。ChannelsDB 2.0则利用蛋白质数据库或AlphaFill模型，计算分子抵达酶活性位、或穿越跨膜孔道另一侧可能采取的路径[66]。由于AFDB不随UniProt序列变动而更新，AlphaSync会使AFDB与UniProt条目的变更保持同步，生成更新后的结构、残基层级特征与接触资讯，并补上AFDB缺漏的大型蛋白质（残基逾2,700个）及含特殊FASTA字符的蛋白质[67]。域百科全书（TED）将CATH数据库（英语：CATH database）的结构域识别方法套用于AFDB中1.88亿个独特结构，识别出近3.65亿个结构域，较序列方法所能识别者多出约1亿个[61]。蛋白质结构域演化分类（英语：Evolutionary Classification of Protein Domains）数据库（ECOD）则为AFDB中全部SwissProt蛋白质指派ECOD分类[68]。

另有一些并非直接派生自AFDB、但同样以AlphaFold为基础的数据库。isoform.io收录了以AlphaFold 2生成、涵盖人类基因组中推定剪接异构体的结构，包含237,275条人类转录本的资讯，曾用于侦测若干基因mRNA预测中的错误[69]。

性能、验证与限制

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AlphaFold呈现出若干限制。就AlphaFold 1、2及AlphaFold数据库而言，数据库仅提供单一蛋白质链（单体）的模型，而非其具生物意义的复合物[70]。AlphaFold为每个残基输出一项称为pLDDT的预测局部信赖度分数（0至100），并以“预测对齐误差”（predicted aligned error，PAE）评估不同结构域相对位置的可信度[14][55]；许多蛋白质区域以低pLDDT值预测，包括本质无序蛋白质（英语：Intrinsically disordered proteins）的区域[71]。另有研究以部分成功的结果，验证AlphaFold 2能预测点突变对结构的影响[72]与自由能[73]。

就AlphaFold 3而言，其在多项基准测试中预测小分子与蛋白质结合模式的平均表现优于传统的搜索式对接算法[13]，但只能处理极有限的一组辅因子以及共转译与转译后修饰；人类蛋白质组中有50%至70%的结构若缺少共价结合的聚糖便不完整[74]。研究亦显示，AlphaFold 3虽能联合建模蛋白质与配体的共折叠，但在与训练资料相似度低的测试案例上准确度明显下滑，而这正是药物研发格外看重的领域[75]。另有研究发现，AlphaFold对于借由改变结合口袋物理化学性质所生成的对抗性诱饵并不敏感，显示其可能倚赖对训练集的记忆，而非真正理解化学[76]。

在更一般的层面上，由于算法中残基可自由移动、不受约束，建模时链的完整性未获维持，AlphaFold因而可能产生拓扑错误的结果，例如带有任意数目结点的结构[77]。此外，模型某种程度上倚赖来自相似蛋白质的共演化资讯，因此在合成蛋白质或与训练数据库同源性极低的蛋白质上可能表现不佳[78]。基准测试支持这项限制：套用于自然演化出的从头蛋白质时，AlphaFold 2常给出低信赖且因预测器而异的模型；对于孤儿蛋白质，基于蛋白质语言模型的无比对结构预测器往往表现得比AlphaFold 2更好[79][80]。蛋白质本质上具动态性，获取多种天然构型往往是理解其功能的关键，然而模型呈现这些替代构型状态的能力有限，尤以在生物环境中共存或相互转换的构型为然[65]。

应用

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参见：地球生物基因组计划

AlphaFold曾被用于预测SARS-CoV-2（COVID-19病原体）的蛋白质结构，这些蛋白质的结构在2020年初尚待实验测定[81][9]。在向更广泛的研究界公开之前，英国弗朗西斯·克里克研究所（英语：Francis Crick Institute）的科学家先行查看了这些结果。团队也比对了已在蛋白质数据库这一国际开放数据库中共享、经实验测定的SARS-CoV-2棘蛋白，确认预测准确后，才公开这些研究较少之蛋白质分子的计算结构[82]。具体而言，AlphaFold 2对ORF3a（英语：ORF3a）蛋白结构的预测，与加州大学伯克利分校研究者以低温电子显微镜测定的结构十分相近；该蛋白被认为有助于病毒在复制后突破宿主细胞，并在触发感染的发炎反应中扮演角色[83]。

除了直接预测未知结构，AlphaFold也显著改变了实验结构生物学的工作流程。在X光晶体学中，AlphaFold 2模型大幅提升了分子置换求解相位的成功率，一项针对215个以实验相位法解出结构的研究显示，其中208例可用AlphaFold模型完成分子置换，且约87%经自动精修得到高质量模型；在低温电子显微镜中，AlphaFold的预测也被用于在分辨率较低的电子密度图中辅助建构原子模型[84]。

在商业层面，AlphaFold 3的共同开发者、同属Alphabet旗下的Isomorphic Labs以AI驱动的药物研发为业务。2024年初，该公司与药厂礼来及诺华达成合作，运用相关技术针对特定疾病靶点开发小分子疗法；其中与礼来、诺华的合作预付款分别为4,500万与3,750万美元，连同各阶段里程碑款项的潜在总值接近30亿美元[85]。

评价

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2024年诺贝尔奖会议上的戴维·贝克、杰米斯·哈萨比斯与约翰·江珀

学界反应

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AlphaFold 2在CASP的GDT测试中得分超过90，被视为计算生物学领域的重大成就[7][9]。诺贝尔化学奖得主、结构生物学家文卡·拉马克里希南称这一结果是“蛋白质折叠问题上的惊人进展”，并补充道，这一进展比该领域许多人所预测的还要早数十年，将深刻改变生物学研究[7][24]。

AlphaFold 2的成功获得广泛的媒体关注[44][24]。《自然》[9]、《科学》[7]、《麻省理工科技评论》[5]与《新科学人》等科学媒体皆有报导[86][87]，各国主要报纸亦广泛报导此事[88][89][90][91]。一个常见的主题，是这种依据氨基酸序列预测蛋白质结构的能力预期将惠及生命科学，加速药物研发并促进对疾病的理解[9]。

2023年，杰米斯·哈萨比斯与约翰·江珀因领导AlphaFold项目而获得生命科学突破奖[19]与拉斯克基础医学研究奖[92]。二人其后于2024年因在“蛋白质结构预测”上的成就，与华盛顿大学的戴维·贝克共同获得诺贝尔化学奖[18][17]。

突破与局限的争论

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尽管媒体以“解开50年难题”形容此一成就，研究者仍强调应审慎看待其分际。AlphaFold所解决的是“预测”问题，即从氨基酸序列推得最终结构，而非“折叠”问题本身，也就是蛋白质在自然界中究竟如何、为何折叠以及其动态行为，这些仍属未解[93]。批评者也指出，AlphaFold 2约有三分之一的预测准确度仍嫌不足，且模型并未揭示折叠背后的物理规则[10][11]。此外，即使获取了一个蛋白质的结构，要进一步理解它的功能以及它如何嵌入更广的生物过程，往往仍相当困难[11]。综合而言，论者多将AlphaFold 2定位为一项重大的技术跃进与智识成就，而非对整个蛋白质折叠问题的完整解答[10]。

对领域的影响

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AlphaFold的影响在其后数年持续扩大。它催生出一整个由开源重制版本与专用工具构成的生态系，各方竞相以更宽松的授权重现或扩展其能力[52]。回顾性的评估认为，AlphaFold已实质改变实验结构生物学的工作方式，并加速生命科学多个领域的研究[84][65]。至于DeepMind起初未完全公开AlphaFold 2代码所引发的批评，也随着2021至2022年间代码陆续开源而渐趋平息[47][48]。

相关条目

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资料来源

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  93. ^ Bowman, Greg. Protein folding and related problems remain unsolved despite AlphaFold's advance. Folding@home. 2020-12-08 [2022-07-29]. （原始内容存档于2022-07-13） （英语）. 

延伸阅读

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  • Senior, Andrew W.; et al. Protein structure prediction using multiple deep neural networks in the 13th Critical Assessment of Protein Structure Prediction (CASP13). Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. December 2019, 87 (12): 1141–1148. PMID 31602685. doi:10.1002/prot.25834 （英语）. 
  • Senior, Andrew W.; et al. Improved protein structure prediction using potentials from deep learning. Nature. 15 January 2020, 577 (7792): 706–710. PMID 31942072. doi:10.1038/s41586-019-1923-7 （英语）. 
  • Jumper, John; et al. High Accuracy Protein Structure Prediction Using Deep Learning (PDF). Fourteenth Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction (Abstract Book): 22–24. December 2020 （英语）. 
  • Jumper, John; et al. AlphaFold 2 (PDF). CASP 14. December 2020 [2022-07-29]. （原始内容存档 (PDF)于2022-07-03） （英语）. 
  • Abramson, Josh; et al. Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature. May 2024, 630 (8016): 493–500. PMID 38718835. doi:10.1038/s41586-024-07487-w （英语）. 
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